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漢中市城固縣、贛州市龍南市、吉林市船營(yíng)區(qū)、寧夏銀川市賀蘭縣、運(yùn)城市河津市、廣西桂林市靈川縣、重慶市合川區(qū)、濟(jì)寧市微山縣、延安市志丹縣、蕪湖市南陵縣
營(yíng)口市老邊區(qū)、汕頭市潮南區(qū)、吉林市蛟河市、巴中市平昌縣、忻州市五臺(tái)縣、紹興市新昌縣、忻州市寧武縣、延邊敦化市
長(zhǎng)沙市長(zhǎng)沙縣、永州市道縣、溫州市瑞安市、鐵嶺市鐵嶺縣、文昌市文城鎮(zhèn)、大連市西崗區(qū)、隴南市成縣、重慶市九龍坡區(qū)、瓊海市塔洋鎮(zhèn)
營(yíng)口市蓋州市、廈門(mén)市同安區(qū)、安慶市大觀區(qū)、松原市扶余市、自貢市沿灘區(qū)、葫蘆島市龍港區(qū)、長(zhǎng)治市襄垣縣、南充市西充縣
南陽(yáng)市鎮(zhèn)平縣、葫蘆島市龍港區(qū)、衡陽(yáng)市珠暉區(qū)、盤(pán)錦市雙臺(tái)子區(qū)、東莞市橫瀝鎮(zhèn)、涼山寧南縣、恩施州恩施市
臺(tái)州市三門(mén)縣、十堰市鄖陽(yáng)區(qū)、荊州市松滋市、阿壩藏族羌族自治州理縣、牡丹江市陽(yáng)明區(qū)、宿遷市宿豫區(qū)、曲靖市富源縣、延邊和龍市
內(nèi)蒙古呼倫貝爾市扎賚諾爾區(qū)、鎮(zhèn)江市丹陽(yáng)市、重慶市九龍坡區(qū)、昆明市石林彝族自治縣、遵義市習(xí)水縣、遵義市仁懷市、常德市漢壽縣、貴陽(yáng)市開(kāi)陽(yáng)縣
西寧市城北區(qū)、白沙黎族自治縣阜龍鄉(xiāng)、舟山市定海區(qū)、咸陽(yáng)市長(zhǎng)武縣、福州市福清市、孝感市漢川市、齊齊哈爾市克東縣
伊春市伊美區(qū)、恩施州建始縣、鄂州市梁子湖區(qū)、泰州市泰興市、白山市渾江區(qū)、中山市港口鎮(zhèn)、寧夏銀川市靈武市
阜新市清河門(mén)區(qū)、伊春市南岔縣、樂(lè)山市犍為縣、文山馬關(guān)縣、保山市隆陽(yáng)區(qū)、安陽(yáng)市內(nèi)黃縣、臨汾市堯都區(qū)
文昌市東閣鎮(zhèn)、黃南同仁市、合肥市瑤海區(qū)、深圳市龍崗區(qū)、南平市順昌縣、東營(yíng)市墾利區(qū)、東營(yíng)市東營(yíng)區(qū)、廣西南寧市邕寧區(qū)、廣安市武勝縣
蕪湖市鏡湖區(qū)、黔東南凱里市、撫州市南城縣、達(dá)州市宣漢縣、九江市彭澤縣、成都市都江堰市、中山市南朗鎮(zhèn)、重慶市江津區(qū)、南通市崇川區(qū)、湛江市雷州市
內(nèi)蒙古錫林郭勒盟正鑲白旗、許昌市襄城縣、齊齊哈爾市克東縣、連云港市灌云縣、舟山市普陀區(qū)、文昌市翁田鎮(zhèn)、佛山市三水區(qū)、畢節(jié)市黔西市、延安市洛川縣、鎮(zhèn)江市丹徒區(qū)
成都市雙流區(qū)、內(nèi)蒙古赤峰市敖漢旗、淄博市高青縣、潮州市饒平縣、肇慶市懷集縣、永州市江華瑤族自治縣、晉中市平遙縣、海東市化隆回族自治縣、肇慶市封開(kāi)縣
商洛市柞水縣、內(nèi)蒙古包頭市石拐區(qū)、棗莊市薛城區(qū)、安陽(yáng)市內(nèi)黃縣、濰坊市昌樂(lè)縣、棗莊市山亭區(qū)、本溪市本溪滿(mǎn)族自治縣
廣西賀州市平桂區(qū)、廣西柳州市融安縣、上饒市廣豐區(qū)、武威市涼州區(qū)、揚(yáng)州市寶應(yīng)縣、朝陽(yáng)市雙塔區(qū)、渭南市富平縣、煙臺(tái)市龍口市、慶陽(yáng)市華池縣
朝陽(yáng)市雙塔區(qū)、楚雄大姚縣、吉安市永新縣、昌江黎族自治縣烏烈鎮(zhèn)、呂梁市中陽(yáng)縣、內(nèi)蒙古呼和浩特市土默特左旗
長(zhǎng)春市榆樹(shù)市、天水市甘谷縣、南充市營(yíng)山縣、樂(lè)東黎族自治縣大安鎮(zhèn)、大興安嶺地區(qū)漠河市、海西蒙古族茫崖市、廈門(mén)市湖里區(qū)
德州市禹城市、東莞市常平鎮(zhèn)、濟(jì)南市商河縣、三明市永安市、菏澤市鄄城縣、眉山市青神縣、黃山市歙縣
七臺(tái)河市茄子河區(qū)、海西蒙古族都蘭縣、瓊海市長(zhǎng)坡鎮(zhèn)、大興安嶺地區(qū)呼瑪縣、長(zhǎng)治市潞城區(qū)、黔南龍里縣、天水市甘谷縣
大興安嶺地區(qū)呼瑪縣、哈爾濱市松北區(qū)、安順市普定縣、鶴崗市興安區(qū)、內(nèi)江市市中區(qū)、齊齊哈爾市依安縣
三門(mén)峽市義馬市、廣西崇左市憑祥市、日照市嵐山區(qū)、達(dá)州市萬(wàn)源市、佛山市順德區(qū)
昆明市五華區(qū)、廣西南寧市上林縣、定西市渭源縣、阜新市阜新蒙古族自治縣、呂梁市嵐縣
海西蒙古族天峻縣、北京市房山區(qū)、衢州市開(kāi)化縣、臨汾市洪洞縣、伊春市大箐山縣、大慶市大同區(qū)、福州市羅源縣、曲靖市陸良縣
樂(lè)山市五通橋區(qū)、衡陽(yáng)市耒陽(yáng)市、黃南河南蒙古族自治縣、濰坊市高密市、長(zhǎng)治市潞州區(qū)、延邊琿春市、六安市金寨縣、揭陽(yáng)市榕城區(qū)、安康市嵐皋縣、佳木斯市撫遠(yuǎn)市
西安市藍(lán)田縣、淮安市清江浦區(qū)、濟(jì)寧市汶上縣、瓊海市陽(yáng)江鎮(zhèn)、黔西南冊(cè)亨縣、長(zhǎng)春市南關(guān)區(qū)、六安市舒城縣、咸陽(yáng)市武功縣
內(nèi)蒙古興安盟烏蘭浩特市、吉安市吉安縣、綿陽(yáng)市安州區(qū)、聊城市陽(yáng)谷縣、宿遷市泗陽(yáng)縣、哈爾濱市松北區(qū)、漢中市略陽(yáng)縣、海東市化隆回族自治縣、東莞市東城街道、大連市旅順口區(qū)
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紅河綠春縣、武漢市青山區(qū)、蘇州市姑蘇區(qū)、衡陽(yáng)市衡南縣、臨滄市鎮(zhèn)康縣
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康方生物準(zhǔn)備四戰(zhàn)全球“藥王”|界面新聞
界面新聞?dòng)浾?| 李科文
界面新聞編輯 | 謝欣
在經(jīng)歷數(shù)據(jù)有效性爭(zhēng)議之后,康方生物開(kāi)啟了“明星雙抗”依沃西單抗與“藥王”帕博利珠單抗的第四項(xiàng)頭對(duì)頭III期臨床試驗(yàn)。
5月20日,據(jù)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)官網(wǎng),康方生物登記了一項(xiàng)依沃西單抗對(duì)比帕博利珠單抗一線(xiàn)治療PD-L1高表達(dá)的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌)NSCLC)的隨機(jī)、雙盲、多地區(qū)III期臨床研究(下稱(chēng):HARMONi-7)。
HARMONi-7是一項(xiàng)國(guó)際多中心III期臨床試驗(yàn),旨在比較依沃西單抗與帕博利珠單抗,在接受一線(xiàn)治療的腫瘤程序性細(xì)胞死亡配體-1(PD-L1)高表達(dá)且無(wú)驅(qū)動(dòng)基因改變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌受試者中的治療效果。
試驗(yàn)的主要終點(diǎn)包括總生存期(OS)和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS),其中無(wú)進(jìn)展生存期由獨(dú)立影像評(píng)估委員會(huì)(IRRC)依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST v1.1進(jìn)行評(píng)估。
HARMONi-7臨床試驗(yàn)結(jié)果對(duì)康方生物,特別是其明星產(chǎn)品依沃西單抗至關(guān)重要。其中最為關(guān)鍵,也是市場(chǎng)最關(guān)擔(dān)心的憂(yōu)慮——依沃西單抗是否能在生存獲益上超越帕博利珠單抗,或許將在HARMONi-7中給出真正明確的答案。


帕博利珠單抗是近10年來(lái)腫瘤免疫治療領(lǐng)域的里程碑式藥物,在2023年和2024年蟬聯(lián)全球藥品銷(xiāo)售額第一,是目前的全球“藥王”。
依沃西單抗這兩三年內(nèi)是新崛起的腫瘤免疫治療“新星”,因全球首次在臨床試驗(yàn)中頭對(duì)頭對(duì)比帕博利珠單抗取得顯著陽(yáng)性結(jié)果,被認(rèn)為在部分治療領(lǐng)域具有超越帕博利珠單抗的潛力,并在全球掀起了一波PD-(L)1/VEGF雙抗交易潮。
早在HARMONi-7正式啟動(dòng)前,依沃西單抗是否真的能在生存獲益層面超越帕博利珠單抗,就已在市場(chǎng)上引起關(guān)注。
尤其是在此前HARMONi-2研究中披露的期中分析結(jié)果未能徹底打消疑慮的背景下,業(yè)界對(duì)HARMONi-7能否驗(yàn)證其“頭對(duì)頭勝出”帕博利珠單抗更是抱以復(fù)雜期待。
一切都源于發(fā)生在4月25日的數(shù)據(jù)爭(zhēng)議事件。當(dāng)時(shí),依沃西單抗在國(guó)內(nèi)獲批單藥用于一線(xiàn)治療PD-L1陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。
這一進(jìn)展本因被視為產(chǎn)品適應(yīng)癥擴(kuò)展的重大利好。但同步披露的國(guó)內(nèi)注冊(cè)性III期臨床試驗(yàn)(HARMONi-2)的初步總生存期(OS)數(shù)據(jù)卻引發(fā)市場(chǎng)爭(zhēng)議。
據(jù)當(dāng)時(shí)披露的結(jié)果顯示,依沃西單抗對(duì)比帕博利珠單抗單具有臨床生存獲益,HR(風(fēng)險(xiǎn)比)=0.777。也就是相比帕博利珠單抗,依沃西單抗能降低22.3%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。
此外,需要注意的是,該結(jié)果是在總生存期僅達(dá)到39%成熟度時(shí)的期中分析階段披露的,該階段的統(tǒng)計(jì)顯著性邊界(α分配值)為0.0001,且未披露統(tǒng)計(jì)學(xué)概念的P值。
這兩個(gè)關(guān)鍵數(shù)值也引發(fā)了市場(chǎng)對(duì)依沃西單抗療效的憂(yōu)慮——依沃西單抗是否真的能在生存獲益層面超越帕博利珠單抗。

其一,總生存期0.777的風(fēng)險(xiǎn)比較高,相較腫瘤領(lǐng)域普遍認(rèn)為有臨床價(jià)值的0.8風(fēng)險(xiǎn)比閾值較接近。風(fēng)險(xiǎn)比閾值越低越好。HR=0.8通常被視為臨床意義的分界線(xiàn),低于0.8才普遍被認(rèn)為具有臨床價(jià)值。依沃西單抗的HR值為0.777,雖然低于這一閾值,但接近臨界點(diǎn)。此外,這是一個(gè)非常初步的進(jìn)展結(jié)果,若隨著后續(xù)試驗(yàn)進(jìn)行,風(fēng)險(xiǎn)比數(shù)據(jù)會(huì)波動(dòng),存在超過(guò)0.8閾值的風(fēng)險(xiǎn)。
其二,就是該結(jié)果沒(méi)有展示統(tǒng)計(jì)差異的數(shù)值。
對(duì)此,康方生物創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)夏瑜在當(dāng)時(shí)緊急回應(yīng),HARMONi-2研究并非以總生存期為終點(diǎn)設(shè)計(jì),但即使如此,一個(gè)好的藥物臨床研究也應(yīng)該能看到患者在臨床生存上能獲益。因此公司做了相關(guān)分析,即得到前述總生存期風(fēng)險(xiǎn)比為0.777的結(jié)果。
換而言之,HARMONi-2研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)并非為得出總生存期上具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的陽(yáng)性結(jié)果。業(yè)內(nèi)也有聲音稱(chēng),HARMONi-2試驗(yàn)的入組人數(shù)較少,本就不該是個(gè)看總生存期有沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的研究,大概率只能看一下總生存期的趨勢(shì)。
對(duì)于資本市場(chǎng)而言,沒(méi)有明確的好消息,有時(shí)就是壞消息。市場(chǎng)原本寄望于HARMONi-2中披露的國(guó)內(nèi)初步總生存期數(shù)據(jù),來(lái)判斷依沃西單抗的長(zhǎng)期成長(zhǎng)空間,尤其是在國(guó)際市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)潛力。
特別是,依沃西單抗尚未在中國(guó)以外地區(qū)獲批,其海外走向高度依賴(lài)HARMONi-7的臨床結(jié)果。而此前披露的期中結(jié)果未能提供足夠確定性的信號(hào),一切的答案,只能等待HARMONi-7這項(xiàng)全球多中心臨床最終讀出。
截至目前,依沃西單抗一共開(kāi)展了4項(xiàng)頭對(duì)頭帕博利珠單抗的III期臨床,分別為:對(duì)比帕博利珠單抗單藥一線(xiàn)治療PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的晚期?非小細(xì)胞肺癌的III期研究(HARMONi-2);聯(lián)合化療對(duì)比帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線(xiàn)治療鱗狀和非鱗狀?非小細(xì)胞肺癌的國(guó)際多中心III期研究(HARMONi-3);聯(lián)合萊法利單抗對(duì)比帕博利珠單抗一線(xiàn)治療PD-L1表達(dá)陽(yáng)性復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的隨機(jī)、對(duì)照、多中心III期臨床研究(SOLO-10);單藥對(duì)比帕博利珠單抗一線(xiàn)治療PD-L1高表達(dá)晚期?非小細(xì)胞肺癌的國(guó)際多中心臨床III期研究(HARMONi-7)。
在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)中,依沃西單抗首個(gè)獲批的適應(yīng)證為二線(xiàn)治療EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌。2024年全年,公司產(chǎn)品銷(xiāo)售收入為20.02億元,同比增長(zhǎng)24.88%,即主要得益于卡度尼利單抗(PD-1/CTLA-4雙抗,商品名:開(kāi)坦尼)和依沃西單抗兩款核心雙抗。
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